![生物素中间体：(6aR)-1,3-dibenzyl-4-(4-methoxycarbonylbutyl)dihydrothieno[-3,4-d]imidazol-2-one 的合成](https://www.45lw.cn/thumb/e024d116d7c30e74808a78a4.webp)
一、生物素中间体:(6aR)-1,3-二苄基-4-(4-甲氧羰基丁基)二氢噻吩并[-3,4-d]咪唑-2-酮的合成（论文文献综述）
李伟[1]（2020）在《应用NA抑制剂和SPR技术的流感病毒快速检测研究》文中研究表明自从1918年爆发的西班牙流感以来,人类与流感病毒的斗争已经历时一个世纪,在此期间人们发现相比感染后服用药物来治疗流感,建立准确、快速、无标记的检测方法对流感病毒的预防更为重要,目前应用的流感病毒检测方法[RT-PCR方法、RIDT（快速抗原检测）技术NASBA（核酸序列扩增法）]由于耗时长、准确度低、操作复杂等缺点限制了其广泛应用。因此开发快速、准确的检测方法对于流感病毒的监测和预防有着举足轻重的作用。目前临床上应用最广泛的抗流感药物是神经氨酸酶（NA）抑制剂,扎那米韦和奥司他韦是模拟NA水解唾液酸糖苷键的过渡态,NA与NA抑制剂特异性结合的亲和力高且本质是分子间相互作用。选择流感病毒表面广泛分布的神经氨酸酶为检测靶点,把NA抑制剂与传感器偶连,将流感病毒与其结合后的变化以信号形式表现出来,可以达到检测流感病毒的目的。表面等离子体共振（SPR）生物传感器已经被广泛的应用于分子间相互作用的研究中。SPR生物传感器快速、灵敏的优势可以满足患者需要在感染后48 h内服用NA抑制剂类药物的用药要求。因此本课题基于奥司他韦和扎那米韦与流感病毒相互作用,应用SPR技术来快速的检测流感病毒。首先对扎那米韦进行功能化修饰在其C7位引入带巯基和氨基的连接臂,利用金片和CM5芯片进行预实验,随后改用能与生物素（D-biotin）特异性结合的SA（链霉亲和素）芯片进行预实验,以结构简单、容易改造的奥司他韦为原料合成了生物素连接的奥司他韦。将浓度为0.5 mg/mL生物素连接的奥司他韦固定到SPR传感器的芯片上作为配体,以不同滴度（2-4、2-3、2-2、2-1、20、21、22、23、24、25、26、27单位:HAU）的流感病毒稀释液作为分析物,通过生成的线性模拟拟合曲线来计算流感病毒的最低检测限。实验结果表明使用小分子生物素连接的最低检测限为2-8到2-6 HAU之间,检测时间大约在20 min左右。因此利用小分子生物素连接的奥司他韦不仅可以准确的检测到流感病毒而且检测时间大约在20 min左右,有效的缩短了检测时间。本课题针对NA与NA抑制剂之间的相互作用,基于SPR技术设计了新型的流感病毒检测方法。为进一步开发新的流感病毒检测方法提供了理论和实验基础。
谢瑞[2]（2018）在《新型HDAC抑制剂的设计与合成及其抗癌活性评价》文中提出癌症是一种高死亡率的恶性疾病,传统抗癌药物没有确定的靶标,往往产生严重的毒副作用。近20年来,药物学家发现一类组蛋白去乙酰化酶（HDACs）是癌症治疗的强有效的靶标。迄今已有五种HDAC抑制剂被批准上市,目前被批准上市的HDAC抑制剂可分为两大类:以SAHA为代表的羟肟酸类和以西达本胺为代表的2-氨基苯甲酰胺类。SAHA的抗癌活性强,但对HDAC酶亚型没有选择性。西达本胺对HDAC酶亚型有选择性,但其抗癌活性还有待提高。HDAC抑制剂的药效团结构共分为三个部分:（1）能够与HDAC酶Zn2+螯合的ZBG尾部基团,（2）能与HDAC酶表面产生作用力的头部结构（CAP）,（3）连接ZBG基团和CAP基团的链结构。为了获得更具治疗潜力的抗肿瘤候选药物,本论文针对HDAC抑制剂药效团的三个部分进行了结构改造和优化。论文的主要工作如下:1.设计合成了一系列以胺或醚为头部结构的HDAC抑制剂。胺和醚为药物分子中的常见药效基团,本论文用胺或醚替换西达本胺的头部结构,以及用羟肟酸替换西达本胺尾部的2-氨基苯甲酰胺结构,进行了一系列的结构组合拼接,合成了 20个目标化合物。筛选出的化合物12a、15a和16a的抗癌细胞增殖活性已经明显优于西达本胺。化合物12a的毒性较小,小鼠单次口服最大耐受量大于2000mg/kg。尽管药代实验结果显示化合物12a在小鼠体内代谢较快,但化合物12a作为HDAC2的强选择性抑制剂对选择性HDAC抑制剂开发具有重要意义,同时在随后的研究中可以考虑进一步对化合物12a结构优化,来提高其药代性质。2.设计合成了一系列共78个以氨基二硫代甲酸酯为头部结构的HDAC抑制剂。借鉴天然抗肿瘤活性物质中氨基二硫代甲酸酯结构,本课题将氨基二硫代甲酸酯结构引入到HDAC抑制剂的头部,设计合成了 34个含有氨基二硫代甲酸酯结构的2-氨基苯甲酰胺类化合物。筛选出的最优化合物M101,M122和M133的抗癌细胞增殖活性,抑制癌细胞单克隆形成,诱导癌细胞凋亡以及抑制癌细胞的细胞周期活性已经明显优于西达本胺。本论文还合成了 9个头部含有取代基的M101衍生物,其中N106和N109具有明显比M101更优的HDACs酶和抗癌细胞增殖活性。由于之前合成的HDAC抑制剂的链均为刚性的苯环结构,化合物构象受到限制。若将刚性苯环结构变为柔性碳链结构,化合物构象更易扭转,更有希望得到高活性的化合物。于是本论文合成了一系列以脂肪碳链为链结构的含有氨基二硫代甲酸酯结构的2-氨基苯甲酰胺类化合物。其中化合物Q111对A549肺癌细胞的抑制活性优于西达本胺。小鼠急毒实验结果显示化合物M101、M122和M133的毒性较小,小鼠单次口服最大耐受量均大于2000mg/kg。药代实验结果显示化合物M101、M122和M133在小鼠体内的代谢半衰期较短,以后工作将围绕优化结构提高化合物的体内代谢半衰期或通过制剂技术改善化合物药代性质来进一步开发抗肿瘤候选药物。3.设计合成了 DNA/HDAC双靶标化合物。苯丁酸氮芥作为传统化疗药物是以损伤癌细胞DNA来达到抗癌效果。有研究表明,抑制HDACs酶可以抑制癌细胞对DNA损伤的修复。于是本课题将氮芥结构与HDAC抑制剂的药效团羟肟酸进行结构组合,合成了DNA/HDAC双靶化合物Vorambucil;将氮芥结构与HDAC抑制剂的药效团2-氨基苯甲酰胺进行结构组合,合成了 DNA/HDAC双靶标化合物Chlordinaline。这两个化合物均获得了 HDACs酶抑制活性,并具有比苯丁酸氮芥更强的DNA损伤活性和抗癌细胞增殖活性。同时Chlordinaline对HDAC3具有较强的选择性抑制,本论文运用分子对接合理地解释了这种选择性抑制活性。此两种DNA/HDAC双靶标化合物可作为抗肿瘤候选药物进行进一步开发,也可作为先导化合物进一步筛选更优的DNA/HDAC双靶标化合物。本论文以开发新型抗癌药物为目的,综合运用药物化学、生物化学、计算化学等交叉学科,设计、合成、评价新型HDAC抑制剂。总共合成了 137个目标终产物,所有化合物均通过质谱、核磁共振氢谱、碳谱进行了结构确证和高效液相色谱进行纯度分析。本论文中合成的化合物大部分都具有较强的HDAC酶抑制活性和癌细胞抑制活性,并能明显诱导癌细胞发生凋亡、抑制癌细胞单克隆形成和抑制癌细胞周期。本论文的工作对于开发新型HDAC抑制剂类抗肿瘤药物研究提供了新的思路和方向。
谭新刚[3]（2017）在《生物素（+）-Biotin手性中间体的合成及育亨宾生物碱Sempervilam的全合成》文中进行了进一步梳理本文由以下两部分构成:（1）第一部分描述了生物素（+）-Biotin手性中间体的合成研究:以L-半胱氨酸与苯甲醛为起始原料,缩合生成（4R）-2-苯基四氢噻唑-4-羧酸1-16,甲酯化制得（4R）-2-苯基四氢噻唑-4-甲酸甲酯1-103,然后与三光气、苄胺经“一锅法”合成乙内酰脲衍生物1-67,三步反应总收率87%。此法绿色环保、成本较低,适合工业化生产。（2）第二部分描述了β-咔啉生物碱Sempervilam的全合成:以庚二酸为起始原料,经酯化后得到庚二酸二甲酯Ⅱ-10,然后在三氯化铝、三乙胺作用下发生迪克曼反应形成β-羰基化合物Ⅱ-11,化合物Ⅱ-11在醋酸/醋酸铵缓冲液中与氰乙酸乙酯反应得到化合物Ⅱ-12,然后在浓盐酸中回流水解脱羧得到二元酸Ⅱ-13,经酯化得到双酯Ⅱ-14,在碳酸钾的作用下选择性水解得到化合物Ⅱ-15。Ⅱ-15与色胺在DMAP和DCC作用下生成酰亚胺Ⅱ-16,接着在三氯氧磷作用下发生Bishler-Napieralski反应构建咔啉环,生成化合物Ⅱ-17,再在DMSO和DBU作用下生成化合物Ⅱ-5,最后在溴化铜作用下进行芳香化反应得到目标产物Ⅱ-1。通过十步反应,总收率19%。
庞正查[4]（2016）在《生物素的合成工艺和质量标准研究》文中提出生物素又称维生素H、辅酶R,是水溶性维生素,也属于维生素B族。生物素能提高机体的免疫能力,增强机体的抵抗力,稳定正常组织的溶酶体膜,维持机体的体液免疫、细胞免疫并影响一系列细胞因子的分泌。用于治疗动脉硬化、中风、脂类代谢失常、高血压、冠心病和血液循环障碍性的疾病,做为药品市场潜力巨大。因此,生物素产品开发、申报具有重要意义。本论文在对生物素合成方法文献综述的基础上,提出了一条生物素的绿色化工艺路线。以反式-5-（（3aS,6aR）-1,3-二苄基-2-氧代-六氢噻吩[3,4-d]咪唑-4-烯基）戊酸为原料,经氢化、脱苄、水解、环合制得生物素。论文对每一步的反应条件进行了详细的优化,确定了生物素合成工艺,并对生物素的结构进行了谱图确证和解析。论文还对生物素的质量进行了研究,包括性状、鉴别、检查和含量等方面,并对检查项中的相关物质、残留溶剂等项目和含量检测进行了专属性、线性范围等方法学验证。结果显示,各个项目的验证结果均符合要求。根据中国药典附录和相关指南要求,以及本文的质量研究结果,制定了生物素的质量标准。从而为药品注册阶段的质量评价和商业生产阶段的质量控制提供了实验依据。
许建跃[5]（2015）在《生物素中间体合成的研究》文中研究说明为解决富马酸合成路线需要硫代和格氏反应在环保、安全上面临的挑战,寻找更加绿色的合成工艺,本论文对目前公开的以L-半胱氨酸盐酸盐为起始原料合成生物素中间体（5Z）-5-[（3aS,6aR）]-1,3-二苄基-2-酮基-六氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-烯基]-戊酸（4）的工艺路线进行了优化研究,主要研究了投料比、反应温度、反应时间、搅拌速度等参数对反应的影响;同时将一些辅料进行了常规试剂的替换,对原工艺进行了简化,使反应变得更加简单稳定。实验结果表明,采取分步氧化法的最佳合成工艺是:用40%的过氧乙酸作为氧化剂在NaOH甲醇溶液中,反应温度为-10℃,氧化（3S,7S,7aR）-3-苯基-7-（2-酮基环己基）-咪唑并[1,5-c]噻唑-5（1H,3H,6H）-酮（1）,得到6-[（3S,7S,7aR）-3-苯基-5-酮基-6-苄基-四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基]-6-羟基己酸（2）,然后用3.7%wt 6-[（3S,7S,7aR）-3-苯基-5-酮基-6-苄基-四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基]-6-羟基己酸（2）量的N-羟基邻苯二甲酰亚胺在乙腈溶剂中使用纯氧气常压进行氧化得到6-[（3S,7S,7aR）-3-苯基-5-酮基-6-苄基-四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基]-6-酮基己酸（3）,再用3倍摩尔量的锌粉,10倍乙酸和哌啶混合溶剂,在100℃条件下反应16 h,一步反应得到（5Z）-5-[（3aS,6aR）]-1,3-二苄基-2-酮基-六氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-烯基]-戊酸（4）,总收率可以达到58.4%。优化后的合成工艺能为生物素的工业化合成提供新的方法,通过改进,氧化试剂可以使用较为常规的40%过氧乙酸代替过氧苯甲酸;真正实现了从6-[（3S,7aR）-3-苯基-5-酮基-6-苄基-四氢-1H-咪唑并[1,5-c]噻唑-7基]-6-酮基己酸（3）到（5Z）-5-[（3aS,6aR）-1,3-二苄基-2-酮基-六氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-烯基]-戊酸（4）的一步合成,并省去了酯化和皂化反应以及后处理,简化了操作过程。
王胜正[6]（2014）在《抗真菌和抗肿瘤先导结构的发现和优化研究》文中指出先导化合物的发现和优化是新药研发的重要环节。本论文运用了多种策略来发现和优化抗真菌和抗肿瘤先导结构，主要包括：（1）通过基于结构的药物设计技术优化本实验室发现的高活性唑类抗真菌先导结构；（2）通过基于细胞的表型筛选技术发现咔啉类抗真菌先导结构，对其结构优化发现全新作用机制的抗真菌新化学实体；（3）通过药物结构优化技术，系统完成了传统中药有效成分吴茱萸碱的构效关系和药理活性研究，发现高活性抗肿瘤候选分子；（4）通过有机小分子催化的不对称串联反应技术，发展了三项含硫骨架合成新方法，构建得到类药性分子库，并筛选发现具有广谱抗肿瘤活性的全新先导结构。一、新型抗真菌先导结构的设计、合成与活性研究（一）抗真菌靶标CYP51的同源模建和唑类先导结构的优化设计真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶（CYP51）是抗真菌药物的重要靶点，其抑制剂唑类抗真菌药物已经广泛应用于临床。但由于真菌CYP51是跨膜蛋白，提取纯化比较困难，目前还没有晶体结构报道。本研究首次以人CYP51为模板，同源模建了白念珠菌CYP51（CA-CYP51）的三维模型，并进行了分子动力学优化。对CA-CYP51模建结构的准确度进行了系统的计算评价，包括蛋白的Pro-check、Profiles-3D、分子对接验证和富集性试验测试。结果表明，所建立的模型具有较高的精确性，可以用于指导新型唑类抗真菌药物的合理设计。本课题组前期发现含有N-甲基侧链的唑类化合物表现出优秀的体外抗真菌活性。在此基础上，通过基于结构的药物设计技术对其进行了结构优化和构效关系研究，主要考察了含氮侧链上不同的取代基团对抗真菌活性的影响，设计合成了25个新化合物。构效关系表明，N上的取代基团以氢原子和甲基为最优，并且取代基团会影响侧链在CYP51活性位点中的伸展，进而影响抗真菌活性。其中化合物A1和A14较对照药氟康唑相比，表现出相当或更优的体外抗真菌活性。通过分子对接阐明了目标化合物与CA-CYP51的作用模式，并合理解释了构效关系，为进一步合理设计新型唑类抗真菌药物提供了有价值的信息。（二）咔啉类抗真菌先导结构的发现、优化和生物活性研究基于细胞表型或者功能的筛选是发现先导结构的重要途径。与针对具体靶点的分子水平筛选不同的是，细胞水平筛选不仅能够直接发现具有药理活性的分子，而且有可能发现全新结构类型和全新作用机制的先导结构，对新靶点和新药的发现具有重要作用。本研究中对课题组内部化合物库进行了体外抗真菌细胞水平的筛选，发现具有β-咔啉骨架结构的化合物表现出广谱的抗真菌活性。进一步对其进行结构优化，设计合成了27个新化合物。体外抗真菌测试表明，部分化合物的抗真菌活性优于先导结构。其中化合物C27活性最优，与对照药氟康唑相当。对其进行了深入的药理学评价，发现化合物C27对氟康唑敏感菌和耐药菌都具有杀真菌活性，能够有效抑制真菌生物被膜和真菌菌丝的形成，而氟康唑无此效应。协同抗真菌实验表明，化合物C27与氟康唑具有很好的协同抗真菌效果。采用透射电镜和GC-MS方法对C27的抗真菌作用机制进行了初步研究，发现该类化合物具有与氟康唑不同的作用机制，可能干扰了真菌细胞壁的生物合成途径。上述结果表明，对咔啉类抗真菌化合物进行深入研究，对于解决真菌的耐药性问题具有重要意义。二、新型吴茱萸碱衍生物的设计、合成和抗肿瘤活性研究天然产物一直是抗肿瘤新药研发的重要来源。在前期工作中，本课题组通过基于结构的虚拟筛选，首次报道了天然产物吴茱萸碱是拓扑异构酶的抑制剂。但它的体外抗肿瘤活性还比较低，分子作用靶点还不明确，有待深入的研究。本研究对吴茱萸碱进行了系统的结构修饰，考察了引入取代基和改变分子骨架对抗肿瘤活性的影响，总共设计合成了139个新型吴茱萸碱衍生物，并在分子、细胞和动物水平进行了药理活性测试。结果显示，部分化合物对多种肿瘤株的GI50小于3nM，表现出广谱、高效的体外抗肿瘤活性。裸鼠体内肠癌和肺癌模型显示，部分高活性衍生物表现出很好的体内抗肿瘤效果。例如在裸鼠肠癌模型中，化合物E135在2mg/kg条件下抑瘤率达到50.39%，并表现低毒和高耐受性特点。细胞凋亡实验显示，高活性化合物（E38, E112和E133）能够诱导A549肿瘤细胞凋亡，使细胞周期阻滞于G2/M期。在分子作用靶点上，发现吴茱萸碱衍生物是首次报道的Top1/Top2/微管蛋白的三靶点抑制剂。其中化合物E112和E135对微管蛋白的抑制活性（IC50分别为5.3μM和4.5μM）优于对照药秋水仙碱（IC50为10.8μM）。吴茱萸碱衍生物多靶点抗肿瘤作用特点对于提高肿瘤化疗效果和克服肿瘤耐药性问题具有重要的意义。三、基于有机合成方法学构建类药性骨架和抗肿瘤先导结构的发现近年来，有机小分子催化的不对称串联反应发展迅速。这类反应仅需通过一步反应即能够以较好的反应收率和高立体选择性构建手性骨架，具有环境友好和原子经济性等特点，成为有机合成方法学的研究热点。3,4-二氢-2H-硫代吡喃骨架是药物活性分子中的优势骨架。本研究首次采用有机小分子催化的硫-[3+3]环合反应，一步构建了含有两个手性中心的二氢硫代吡喃骨架。反应具有很好的反应收率（51%-84%）和较好的立体选择性（最高值>20:1dr,>99%ee），并通过Nazarov反应构建得到含有四个手性中心的全新类药性骨架。在此基础上，首次采用有机小分子催化的Michael-Michael串联反应，以较好的反应收率（58%-78%）、中等的非对映选择性（最高值为5.2:1dr）和高对映选择性（最高值>99%ee），一步构建了含有四个手性中心的四氢硫代吡喃骨架。通过简单的化学转化，能够得到结构更加复杂、骨架更加新颖的类药性分子。螺吲哚酮骨架是天然产物和药物活性分子中的优势骨架，成为近年来药物研究的热点结构。采用有机小分子催化的方法将吲哚酮和四氢硫代吡喃骨架相结合，通过Michael-Michael串联反应一步构建了含有四个手性中心的吲哚酮螺四氢硫代吡喃骨架。反应具有很好的反应收率（55%-74%）和高立体选择性（dr>30:1,ee≥99%）。通过简单的化学转化，能够得到骨架更加新颖、结构更加复杂的结构。基于上述三类骨架建立了一个小型化合物库，并进行了体外抗肿瘤活性测试。结果表明，吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物表现出广谱的抗肿瘤活性。其中化合物3b的体外抗肿瘤活性总体要优于对照药nutlin-3，具有深入研究的价值。在本部分研究中，通过发展有机合成方法学构建了三种含硫类药性骨架，并通过体外抗肿瘤活性筛选首次发现吲哚酮螺四氢硫代吡喃衍生物具有广谱抗肿瘤的特点。这项工作体现了有机合成方法学与药物化学的相结合，为新药发现提供了一种新思路，并为抗肿瘤化学生物研究提供了分子探针。四、总结综上所述，本研究将多种先导物发现和优化策略应用于抗真菌和抗肿瘤新药发现中，总共设计合成了191个新化合物，并发现四种结构类型的抗真菌或抗肿瘤活性化合物。本论文的创新性主要体现在如下三个方面：（1）首次发现咔啉类化合物是全新作用机制的抗真菌先导结构，发现化合物C27在克服真菌耐药性方面具有潜在的应用价值；（2）首次发现并证实吴茱萸碱衍生物是Top1/Top2/微管蛋白的三靶点抑制剂，并获得了高效、低毒和广谱的抗肿瘤新化学实体，为开发具有自主知识产权的抗肿瘤原创药物奠定了基础；（3）将有机合成方法学和药物化学紧密结合，提出了先导化合物发现新策略。通过有机小分子催化的不对称串联反应，快速构建了三类含硫优势分子骨架，并发现吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物具有广谱的抗肿瘤活性。本论文研究工作为开发具有自主知识产权的抗真菌和抗肿瘤创新药物奠定了基础。
钟铮,武雪芬,陈芬儿[7]（2012）在《(+)-生物素全合成研究新进展》文中研究表明(+)-生物素是维生素B家族中的一员,自发现以来对其全合成的报道层出不穷.在最近十几年中,数十条新的合成路线和改进方法陆续报道.（+）-生物素全合成策略主要分为两类:对映选择性合成和立体专一性合成.前一策略中,通过各种反应方法对经典的Hoffmann-La-Roche-硫内酯法进行改进和完善,其中不对称催化合成的方法已成功应用于工业化生产;在后一策略中,以L-半胱氨酸为起始原料的合成途径得到了较大发展,正越来越具有工业意义.
于文全[8]（2012）在《治疗乙肝、肝癌和登革热药物的研发及碳—碳键形成新方法》文中研究表明本论文阐述了三个药物研发课题，分别为开发治疗慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染、肝细胞癌（HCC）和登革热病毒（DENV）感染的小分子药物；同时还介绍了一种新颖的碳-碳（C-C）键形成方法用于吲哚合成：1.基于苗头化合物HBF-0259的结构，我们设计并合成了一系列新型的三氮唑并嘧啶类（2-1，2-3和2-4）乙肝病毒表面抗原（HBsAg）分泌抑制剂。通过深入的构效关系（SAR）研究，化合物的生物活性得到了显着地改善，其中2-3-3活性最好（EC50=1.4±0.4M, SI≥36）。同时，这类HBsAg分泌抑制剂对已产生耐药性的HBV变种仍有效。先导化合物2-1-1和2-3-3在健康的和HBV-转基因的小白鼠体内都有良好的耐受性；在雄性Sprague-Dawley大鼠体内，二者也均显示出合理的药代动力学（PK）参数和生物利用度（F）。2.以苗头化合物HBF-0079的结构为基础，我们对这类二芳基取代2-胺基噻唑类化合物进行了全面的构效关系（SAR）研究，成功地提高了化合物（如：3-1-33和3-1-36）的抗HCC活性和选择性，并改善了其溶解性。基于3-1-33的结构而设计并合成的MTX和biotin衍生物，可用于化合物作用机理的研究。初步的动物体内有效性研究表明，HBF-0079能很好地抑制小白鼠体内肿瘤的生长，且无毒副作用。3. CM-10-18是第一个能够保护动物不受致命性DENV感染而死亡的脱氧野尻霉素（DNJ）衍生物。但该化合物的体外抗DENV EC50值只有6.5μM，这限制了其体内的应用（剂量高达75mg/kg）。基于CM-10-18的结构，我们设计并合成了一系列新型N-烷基化DNJ衍生物，其中，4-2-8，4-2-12，4-3-9，4-3-11，4-3-21，4-4-2和4-4-3拥有纳摩尔/升（nanomolar）级别的抗DENV （EC50=0.3-0.5μM）活性，且并不会引起细胞毒性（CC50>500μM, SI>1000）。动物体内实验表明，雄性Sprague-Dawley大鼠对先导化合物4-3-11的最大耐受剂量高达200mg/kg；在同种大鼠体内，该化合物表现出良好的PK参数和显着改善的生物利用度（F=92%）。4.以N-芳基烯胺为底物，在碘苯二乙酸（PIDA）的作用下通过氧化性C-C键的形成合成了一系列官能团化的吲哚衍生物。这种新型吲哚合成方法有如下优点：1)底物容易制备；2)具有良好的官能团耐受性；3)反应条件温和且不需使用过渡金属。
熊非[9]（2011）在《(+)-生物素的不对称全合成及其相关反应的研究》文中研究表明本论文运用近年来不对称催化领域的新方法：1)手性路易斯碱催化内消旋环酸酐的不对称醇解：2)内消旋硫酐的不对称碳烷基化对生物素的立体选择性全合成进行了探索,并取得了诸多具有学术和应用价值的研究成果。在第一章中扼要综述了（+）-生物素的不对称催化全合成研发进展。阐述了以手性路易斯碱对映选择性催化内消旋环酸酐的不对称醇解反应是沿循1949年瑞士Roche公司Lactone-Thiolactone途径全合成（+）-生物素的有效方法。在第二章中选用手性硫脲和磺酰胺双功能催化剂（QN-TU、QN-SA）系统地研究了内消旋环酸酐与不同亲核试剂底物（烷基醇和芳烃醇）之间的不对称醇解反应,发现以QN-SA为催化剂催化环酸酐与底物肉桂醇的不对称去对称化是快速高效合成手性半酯的方法。同时还提出了这两类催化剂与反应底物之间相互作用可能的反应过渡态模型。此外,对内消旋环酸酐的制备和硫代半缩醛的离子氢化还原反应条件也进行了改进。在第三章中开创了一条以环酸为起始原料通过内消旋硫酐碳亲核烷基化开环反应立体选择性全合成（±）-生物素的新颖路线,并在此基础上尝试使用不同化学结构的手性配体和手性催化剂对内消旋硫酐进行了相应的对映选择性碳烷基化反应研究探索,以期在引入五碳侧链的过程中也同时构建位于生物素分子结构中两个相邻位置的手性中心进而实现（+）-生物素的不对称全合成。
李丹[10]（2009）在《(+)-生物素的不对称全合成及相关反应研究》文中研究说明本论文以天然产物（+）-生物素为目标产物展开全合成研究,主要分为以下几个部分：第一章综述了近六十年来国内外学者在解决与探索瑞士Roche公司的Sternbach 14步合成（+）-生物素的关键技术问题中所取得的许多具有学术和应用意义的研究成果。1)关键手性砌块（3aS,6aR）-内酯的构建,2)（3aS,6aR）-内酯的硫代,3)五碳侧链的引入,4)（+）-双苄生物素的脱苄。第二章开发了一条以富马酸为起始原料,以金鸡纳生物碱催化的内消旋环酸酐6的不对称醇解和通过C0+C5策略在关键中间体（3aS,6a/R）-硫内酯8的C4位以Grignard反应一锅法引入五碳侧链为关键技术的（+）-生物素不对称全合成新路线。在此路线中我们以金鸡纳生物碱奎宁催化的环酸酐6的不对称醇解反应进行了优化,并找到了该反应的最优条件；最终采用47%的HBr脱除对甲氧基苄基、三光气关环以24%的总收率得到（+）-生物素。此外本论文所涉及的化合物4-11均为新化合物,均通过IR、1HNMR、13CNMR、ESI或EI进行了结构的鉴定。
二、生物素中间体:(6aR)-1,3-二苄基-4-(4-甲氧羰基丁基)二氢噻吩并[-3,4-d]咪唑-2-酮的合成（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、生物素中间体:(6aR)-1,3-二苄基-4-(4-甲氧羰基丁基)二氢噻吩并[-3,4-d]咪唑-2-酮的合成（论文提纲范文）
（1）应用NA抑制剂和SPR技术的流感病毒快速检测研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 1 前言 |
| 1.1 流感和流感病毒 |
| 1.1.1 流感 |
| 1.1.2 流感病毒 |
| 1.2 流感病毒检测的意义 |
| 1.3 流感病毒检测方法的研究现状 |
| 1.3.1 流感病毒的分离与鉴定 |
| 1.3.2 RT-PCR检测流感病毒 |
| 1.3.3 NASBA检测流感病毒 |
| 1.3.4 多重RT-PCR来检测流感病毒 |
| 1.3.5 RIDT快速抗原检测法检测流感病毒 |
| 1.4 SPR生物传感器 |
| 1.4.1 SPR生物传感器的原理 |
| 1.4.2 SPR生物传感器的芯片和特点 |
| 1.4.3 SPR技术在检测领域的应用 |
| 1.5 本课题立题依据 |
| 1.6 本课题研究内容 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 实验仪器 |
| 2.1.2 实验试剂 |
| 2.1.3 实验过程中所用无水试剂处理方法 |
| 2.1.4 实验过程中使用的显色剂 |
| 2.2 实验内容 |
| 2.2.1 疏基-扎那米韦单体(ZA-SH)的合成 |
| 2.2.2 氨基-扎那米韦单体(ZA-NH_2)的合成 |
| 2.2.3 生物素连接的奥司他韦的合成 |
| 3 结果与讨论 |
| 3.1 化学合成中遇到的问题及解决方案 |
| 3.2 化合物的结构表征 |
| 3.3 神经氨酸酶抑制活性实验 |
| 3.4 SPR检测实验 |
| 3.5 SA芯片实验内容 |
| 3.6 最低检测限的确定 |
| 3.7 不同流感病毒检测方法的比较 |
| 4 结论 |
| 4.1 全文总结 |
| 4.2 本论文的创新点 |
| 4.3 本论文的不足之处 |
| 5 展望 |
| 6 参考文献 |
| 7 攻读硕士学位期间发表论文情况 |
| 8 致谢 |
| 附录一：本实验过程中化合物核磁图谱 |
| 附录二：本实验过程中化合物中英文命名 |
（2）新型HDAC抑制剂的设计与合成及其抗癌活性评价（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 表观遗传学与肿瘤 |
| 1.2 HDAC酶 |
| 1.2.1 HDAC酶的种类 |
| 1.2.2 HDAC酶的生物活性 |
| 1.2.3 HDAC酶的晶体结构及催化机制 |
| 1.2.4 HDAC酶作为抗癌靶点 |
| 1.3 HDAC抑制剂 |
| 1.3.1 HDAC抑制剂研究概况 |
| 1.3.2 HDAC抑制剂的生物活性 |
| 1.3.2.1 诱导细胞凋亡 |
| 1.3.2.2 诱导细胞周期停滞 |
| 1.3.2.3 DNA的损伤与修复 |
| 1.3.2.4 影响基因表达 |
| 1.3.2.5 抗血管生成 |
| 1.3.2.6 上调ROS活性 |
| 1.3.3 HDAC抑制剂药效团模型及分类 |
| 1.3.4 HDAC抑制剂与其他药物联合用药 |
| 1.3.5 多靶点HDAC抑制剂 |
| 1.3.5.1 HDAC-铂复合物 |
| 1.3.5.2 HDAC-RTK双靶标抑制剂 |
| 1.3.5.3 HDAC-拓扑异构酶双靶标抑制剂 |
| 1.4 立题依据及研究内容 |
| 1.4.1 立题依据 |
| 1.4.2 研究内容 |
| 第二章 以醚或胺为头部结构的HDAC抑制剂 |
| 2.1 目标化合物的设计思路 |
| 2.2 目标化合物的化学合成及结构确证 |
| 2.2.1 合成路线 |
| 2.2.2 实验材料与方法 |
| 2.2.3 合成过程 |
| 2.2.3.1 合成2a,3a,2b,3b的一般过程 |
| 2.2.3.2 合成5a-7a,5b-8b,11a-19a的一般过程 |
| 2.3 药效研究 |
| 2.3.1 HDAC酶抑制实验 |
| 2.3.1.1 实验原理 |
| 2.3.1.2 实验材料与方法 |
| 2.3.2 分子对接研究 |
| 2.3.2.1 实验原理 |
| 2.3.2.2 实验材料与方法 |
| 2.3.3 癌细胞抑制实验 |
| 2.3.3.1 实验原理 |
| 2.3.3.2 实验材料与方法 |
| 2.3.4 划痕实验 |
| 2.3.4.1 实验原理 |
| 2.3.4.2 实验材料与方法 |
| 2.3.5 克隆形成实验 |
| 2.3.5.1 实验原理 |
| 2.3.5.2 实验材料与方法 |
| 2.3.6 细胞凋亡实验 |
| 2.3.6.1 实验原理 |
| 2.3.6.2 实验材料与方法 |
| 2.3.7 细胞周期实验 |
| 2.3.7.1 实验原理 |
| 2.3.7.2 实验材料与方法 |
| 2.3.8 小鼠急毒实验 |
| 2.3.8.1 实验目的 |
| 2.3.8.2 实验材料与方法 |
| 2.3.9 药代动力学实验 |
| 2.3.9.1 实验目的 |
| 2.3.9.2 实验材料与方法 |
| 2.3.10 药效评价结果 |
| 2.3.10.1 HDAC酶抑制活性和癌细胞抑制活性结果 |
| 2.3.10.2 HDAC酶亚型选择性抑制活性结果 |
| 2.3.10.3 分子模拟结果 |
| 2.3.10.4 癌细胞迁移抑制活性结果 |
| 2.3.10.5 癌细胞克隆形成抑制活性结果 |
| 2.3.10.6 癌细胞诱导凋亡活性结果 |
| 2.3.10.7 癌细胞周期抑制活性结果 |
| 2.3.10.8 小鼠急毒实验结果 |
| 2.3.10.9 药代动力学实验结果 |
| 2.4 本章小结 |
| 第三章 以氨基二硫代甲酸酯为头部的HDAC抑制剂 |
| 3.1 目标化合物的设计思路 |
| 3.2 目标化合物的化学合成及结构确证 |
| 3.2.1 合成路线 |
| 3.2.2 合成过程 |
| 3.3 药效研究 |
| 3.3.1 HDAC酶抑制实验 |
| 3.3.1.1 实验原理 |
| 3.3.1.2 实验材料与方法 |
| 3.3.2 分子对接研究 |
| 3.3.2.1 实验原理 |
| 3.3.2.2 实验材料与方法 |
| 3.3.3 癌细胞抑制实验 |
| 3.3.3.1 实验原理 |
| 3.3.3.2 实验材料与方法 |
| 3.3.4 克隆形成实验 |
| 3.3.4.1 实验原理 |
| 3.3.4.2 实验材料与方法 |
| 3.3.5 细胞凋亡实验 |
| 3.3.5.1 实验原理 |
| 3.3.5.2 实验材料与方法 |
| 3.3.6 细胞周期实验 |
| 3.3.6.1 实验原理 |
| 3.3.6.2 实验材料与方法 |
| 3.3.7 小鼠急毒实验 |
| 3.3.7.1 实验目的 |
| 3.3.7.2 实验材料与方法 |
| 3.3.8 药代动力学实验 |
| 3.3.8.1 实验目的 |
| 3.3.8.2 实验材料与方法 |
| 3.3.9 裸鼠体内抗肿瘤活性评价 |
| 3.3.9.1 实验目的 |
| 3.3.9.2 实验材料与方法 |
| 3.3.10 药效评价结果 |
| 3.3.10.1 癌细胞抑制活性结果 |
| 3.3.10.2 HDAC酶亚型选择性抑制活性结果 |
| 3.3.10.3 分子模拟结果 |
| 3.3.10.4 癌细胞单克隆形成抑制活性结果 |
| 3.3.10.5 癌细胞诱导凋亡活性结果 |
| 3.3.10.6 癌细胞周期抑制活性结果 |
| 3.3.10.7 小鼠急毒实验结果 |
| 3.3.10.8 药代动力学实验结果 |
| 3.3.10.9 裸鼠体内抗肿瘤活性评价结果 |
| 3.4 本章小结 |
| 第四章 化合物M101的进一步结构优化 |
| 4.1 目标化合物的设计思路 |
| 4.2 目标化合物的化学合成及结构确证 |
| 4.2.1 合成路线 |
| 4.2.2 合成过程 |
| 4.3 药效研究 |
| 4.3.1 HDAC酶抑制实验 |
| 4.3.1.1 实验原理 |
| 4.3.1.2 实验材料与方法 |
| 4.3.2 分子对接研究 |
| 4.3.2.1 实验原理 |
| 4.3.2.2 实验材料与方法 |
| 4.3.3 癌细胞抑制实验 |
| 4.3.3.1 实验原理 |
| 4.3.3.2 实验材料与方法 |
| 4.3.4 克隆形成实验 |
| 4.3.4.1 实验原理 |
| 4.3.4.2 实验材料与方法 |
| 4.3.5 细胞凋亡实验 |
| 4.3.5.1 实验原理 |
| 4.3.5.2 实验材料与方法 |
| 4.3.6 细胞周期实验 |
| 4.3.6.1 实验原理 |
| 4.3.6.2 实验材料与方法 |
| 4.3.7 药效评价结果 |
| 4.3.7.1 癌细胞抑制活性结果 |
| 4.3.7.2 HDAC酶亚型选择性抑制活性结果 |
| 4.3.7.3 分子模拟结果 |
| 4.3.7.3 癌细胞单克隆形成抑制活性结果 |
| 4.3.7.4 癌细胞诱导凋亡活性结果 |
| 4.3.7.5 癌细胞周期抑制活性结果 |
| 4.4 本章小结 |
| 第五章 以脂肪碳链为连接结构的M101衍生物 |
| 5.1 目标化合物的设计思路 |
| 5.2 目标化合物的化学合成及结构确证 |
| 5.2.1 合成路线 |
| 5.2.2 结构确证 |
| 5.3 药效研究 |
| 5.3.1 癌细胞抑制实验 |
| 5.3.1.1 实验原理 |
| 5.3.1.2 实验材料与方法 |
| 5.3.2 药效评价结果 |
| 5.4 本章小结 |
| 第六章 DNA/HDAC双靶标抑制剂 |
| 6.1 氮芥与羟肟酸组合的DNA/HDAC双靶标抑制剂 |
| 6.1.1 目标化合物的设计思路 |
| 6.1.2 目标化合物的化学合成及结构确证 |
| 6.1.2.1 合成路线 |
| 6.1.2.2 合成过程 |
| 6.1.3 药效研究 |
| 6.1.3.1 HDAC酶抑制实验 |
| 6.1.3.1.1 实验原理 |
| 6.1.3.1.2 实验材料与方法 |
| 6.1.3.2 分子模拟 |
| 6.1.3.2.1 实验原理 |
| 6.1.3.2.2 实验材料与方法 |
| 6.1.3.3 DNA损伤实验 |
| 6.1.3.3.1 实验原理 |
| 6.1.3.3.2 实验材料与方法 |
| 6.1.3.4 癌细胞抑制实验 |
| 6.1.3.4.1 实验原理 |
| 6.1.3.4.2 实验材料与方法 |
| 6.1.3.5 克隆形成实验 |
| 6.1.3.5.1 实验原理 |
| 6.1.3.5.2 实验材料与方法 |
| 6.1.3.6 细胞凋亡实验 |
| 6.1.3.6.1 实验原理 |
| 6.1.3.6.2 实验材料与方法 |
| 6.1.3.7 细胞周期实验 |
| 6.1.3.7.1 实验原理 |
| 6.1.3.7.2 实验材料与方法 |
| 6.1.3.8 药效评价结果 |
| 6.1.3.8.1 HDAC酶抑制活性和癌细胞抑制活性结果 |
| 6.1.3.8.2 HDAC酶亚型选择性抑制活性结果 |
| 6.1.3.8.3 分子模拟结果 |
| 6.1.3.8.4 DNA损伤活性结果 |
| 6.1.3.8.5 癌细胞单克隆形成抑制活性结果 |
| 6.1.3.8.6 癌细胞诱导凋亡活性结果 |
| 6.1.3.8.7 癌细胞周期抑制活性结果 |
| 6.2 氮芥与2-氨基苯甲酰胺组合的DNA/HDAC双靶标抑制剂 |
| 6.2.1 目标化合物的设计思路 |
| 6.2.2 目标化合物的化学合成及结构确证 |
| 6.2.2.1 合成路线 |
| 6.2.2.2 合成过程 |
| 6.2.3 药效研究 |
| 6.2.3.1 HDAC酶抑制实验 |
| 6.2.3.1.1 实验原理 |
| 6.2.3.1.2 实验材料与方法 |
| 6.2.3.2 分子模拟 |
| 6.2.3.2.1 实验原理 |
| 6.2.3.2.2 实验材料与方法 |
| 6.2.3.3 DNA损伤实验 |
| 6.2.3.3.1 实验原理 |
| 6.2.3.3.2 实验材料与方法 |
| 6.2.3.4 癌细胞抑制实验 |
| 6.2.3.4.1 实验原理 |
| 6.2.3.4.2 实验材料与方法 |
| 6.2.3.5 克隆形成实验 |
| 6.2.3.5.1 实验原理 |
| 6.2.3.5.2 实验材料与方法 |
| 6.2.3.6 细胞凋亡实验 |
| 6.2.3.6.1 实验原理 |
| 6.2.3.6.2 实验材料与方法 |
| 6.2.3.7 细胞周期实验 |
| 6.2.3.7.1 实验原理 |
| 6.2.3.7.2 实验材料与方法 |
| 6.2.3.8 药效评价结果 |
| 6.2.3.8.1 HDAC酶抑制活性和癌细胞抑制活性结果 |
| 6.2.3.8.2 HDAC酶亚型选择性抑制活性结果 |
| 6.2.3.8.3 分子模拟结果 |
| 6.2.3.8.4 DNA损伤活性结果 |
| 6.2.3.8.5 癌细胞单克隆形成抑制活性结果 |
| 6.2.3.8.6 癌细胞诱导凋亡活性结果 |
| 6.2.3.8.7 癌细胞周期抑制活性结果 |
| 6.3 本章小结 |
| 第七章 其它HDAC抑制剂的设计合成 |
| 7.1 以氨基二硫代甲酸酯为尾部的HDAC抑制剂 |
| 7.1.1 设计思路 |
| 7.1.2 合成路线 |
| 7.1.3 合成过程 |
| 7.1.4 药效评价 |
| 7.2 以petasis产物为头部的HDAC抑制剂 |
| 7.2.1 设计思路 |
| 7.2.2 合成路线 |
| 7.2.3 合成过程 |
| 7.2.4 药效评价 |
| 7.3 基于降血脂药物骨架结构的HDAC抑制剂 |
| 7.3.1 设计思路 |
| 7.3.2 合成路线 |
| 7.3.3 合成过程 |
| 7.3.4 药效评价 |
| 7.4 基于维A酸结构的HDAC抑制剂 |
| 7.4.1 设计思路 |
| 7.4.2 合成路线 |
| 7.4.3 合成过程 |
| 7.4.4 药效评价 |
| 7.5 含有沙星结构的HDAC抑制剂 |
| 7.5.1 设计思路 |
| 7.5.2 合成路线 |
| 7.5.3 合成过程 |
| 7.5.4 药效评价 |
| 7.6 含有咪唑、噻唑结构的HDAC抑制剂 |
| 7.6.1 设计思路 |
| 7.6.2 合成路线 |
| 7.6.3 合成过程 |
| 7.6.4 药效评价 |
| 7.7 本章小结 |
| 第八章 全文总结与展望 |
| 8.1 总结 |
| 8.2 展望 |
| 参考文献 |
| 附图 |
| 致谢 |
| 研究成果及发表的学术论文 |
| 作者简介 |
| 导师简介 |
| 附件 |
（3）生物素（+）-Biotin手性中间体的合成及育亨宾生物碱Sempervilam的全合成（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 生物素(+)-Biotin手性中间体的合成 |
| 1.1 生物素简介 |
| 1.2 生物素的合成综述 |
| 1.3 生物素中间体--一种乙内酰脲衍生物的文献合成方法 |
| 1.4 结果与讨论 |
| 1.5 本章小结 |
| 第二章 育亨宾生物碱Sempervilam的全合成研究 |
| 2.1 育亨宾生物碱Sempervilam的概述 |
| 2.2 育亨宾生物碱Sempervilam的文献合成方法 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.4 本章小结 |
| 第三章 实验部分 |
| 实验仪器 |
| 3.1 生物素手性中间体的合成 |
| 3.2 育亨宾生物碱Sempervilam的全合成 |
| 第四章 全文总结 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录一 |
| 附录二 |
| 附录三 |
| 附录四 |
（4）生物素的合成工艺和质量标准研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 致谢 |
| 缩略词简表 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 生物素简介 |
| 1.1.1 生物素的发现 |
| 1.1.2 生物素的化学结构特点与性质 |
| 1.1.3 生物素的功能 |
| 1.2 生物素合成的现状和意义 |
| 1.2.1 提取法 |
| 1.2.2 发酵法 |
| 1.2.3 化学合成法 |
| 本章小结 |
| 第二章 生物素的合成工艺研究 |
| 2.1 工艺路线的选择 |
| 2.2 工艺描述 |
| 2.2.1 氢化反应 |
| 2.2.2 脱苄反应 |
| 2.2.3 环合反应 |
| 2.2.4 精制 |
| 2.3 实验影响因素的考察 |
| 2.3.1 氢化反应 |
| 2.3.2 脱苄反应 |
| 2.3.3 环合反应 |
| 2.3.3.1 反应pH的影响 |
| 2.3.3.2 反应温度的影响 |
| 2.3.3.3 反应时间的影响 |
| 本章小结 |
| 第三章 质量标准与分析方法 |
| 3.1 生物素的起始原料及中间体 |
| 3.1.1 起始原料烯酯 |
| 3.2 中间体氢化物 |
| 3.2.1 结构式 |
| 3.2.2 质量标准 |
| 3.3 生物素干粉检测 |
| 3.4 特性鉴定 |
| 3.4.1 结构和理化性质 |
| 3.5 杂质 |
| 3.5.1 有机杂质 |
| 3.5.2 无机杂质 |
| 3.5.3 残留溶剂 |
| 3.6 原料药的质量控制 |
| 3.6.1 质量标准 |
| 3.6.2 分析方法 |
| 3.6.3 有关物质方法学验证内容 |
| 3.6.4 溶液稳定性 |
| 3.7 含量分析方法验证 |
| 3.7.1 线性及线性范围测定 |
| 3.7.2 准确度 |
| 3.7.3 耐用性 |
| 3.7.4 样品含量的测定 |
| 3.7.5 拟定质量标准与各国药典标准对比 |
| 本章小结 |
| 参考文献 |
| 硕士期间发表的论文和专利 |
（5）生物素中间体合成的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第1章 前言 |
| 1.1 研究背景及意义 |
| 1.2 国内外研究现状 |
| 1.2.1 以富马酸为原料的对映选择合成生物素 |
| 1.2.2 以L-半胱氨酸及其衍生物为起始原料立体专一性合成生物素 |
| 1.2.3 其他合成生物素方法 |
| 1.2.4 现有氧化法的研究现状 |
| 1.3 主要研究内容和目标 |
| 第2章 6-[(3S,7S,7a R)-3-苯基-5-酮基-6-苄基-四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基]-6-酮基己酸的合成 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 原辅料性能和指标 |
| 2.3 实验仪器及设备 |
| 2.4 实验原理 |
| 2.5 实验方案 |
| 2.6 产品分析 |
| 2.7 反应影响因素研究 |
| 2.7.1 开环氧化氧化剂的影响 |
| 2.7.2 开环氧化氧化剂滴加速度的影响 |
| 2.7.3 开环氧化温度的影响 |
| 2.7.4 氧化方式的影响 |
| 2.7.5 同类试剂的影响 |
| 2.7.6 羟基密封氧化溶剂的影响 |
| 2.7.7 羟基密封氧化反应温度的影响 |
| 2.7.8 羟基密封氧化催化剂用量的影响 |
| 2.8 本章小结 |
| 第3章 (5Z)-5-[(3a S,6a R)-1,3-二苄基-2-酮基-六氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-烯基]-戊酸的合成 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 原辅料性能和指标 |
| 3.3 实验仪器设备及实验设备图 |
| 3.4 实验原理 |
| 3.5 实验方案 |
| 3.6 产品分析 |
| 3.7 反应影响因素研究 |
| 3.7.1 反应过程的影响 |
| 3.7.2 羧基保护的影响 |
| 3.7.3 催化剂种类的影响 |
| 3.7.4 反应溶剂的影响 |
| 3.7.5 酸碱比例的影响 |
| 3.7.6 搅拌速度的影响 |
| 3.7.7 反应温度的影响 |
| 3.7.8 溶剂用量的影响 |
| 3.7.9 锌粉的加料方式的影响 |
| 3.7.10 锌粉用量的影响 |
| 3.7.11 酸碱加料方式的影响 |
| 3.7.12 反应时间的影响 |
| 3.8 工艺后续验证 |
| 3.9 本章小结 |
| 第4章 研究结论及展望 |
| 参考文献 |
| 攻读硕士学位期间取得的学术成果 |
| 致谢 |
| 附录 |
（6）抗真菌和抗肿瘤先导结构的发现和优化研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 第一章 先导化合物发现技术概述 |
| 第二章 新型抗真菌先导结构的设计、合成与抗真菌活性研究 |
| 第一节 抗真菌先导结构研究进展 |
| 一、 来源于天然产物的抗真菌先导化合物 |
| 二、 来源于化学合成的抗真菌先导化合物 |
| 三、 小结 |
| 四、 参考文献 |
| 第二节 以人 CYP51 为模板同源模建真菌 CYP51 三维结构 |
| 一、 背景介绍 |
| 二、 实验方法 |
| 三、 结果和讨论 |
| 四、 本章小结 |
| 五、 参考文献 |
| 第三节 含有苯氧丙胺侧链的三唑类抗真菌化合物的设计、合成和抗真菌活性研究 |
| 一、 设计思想 |
| 二、 化学合成 |
| 三、 体外抗真菌活性 |
| 四、 构效关系研究 |
| 五、 分子对接研究 |
| 六、 本章小结 |
| 七、 实验部分 |
| 八、 参考文献 |
| 第四节 咔啉类新型抗真菌先导化合物的发现、优化和作用机制研究 |
| 一、 背景介绍 |
| 二、 设计思想 |
| 三、 化学合成 |
| 四、 体外抗真菌活性和构效关系 |
| 五、 抗真菌药效学研究 |
| 六、 抗真菌作用机制研究 |
| 七、 本章小结 |
| 八、 实验部分 |
| 九、 参考文献 |
| 第三章 新型吴茱萸碱衍生物的设计、合成与抗肿瘤活性研究 |
| 第一节 来源于天然产物的抗肿瘤先导化合物 |
| 第二节 新型吴茱萸碱衍生物的设计、合成与抗肿瘤活性研究 |
| 一、 设计思想 |
| 二、 化学合成 |
| 三、 体外抗肿瘤活性和构效关系 |
| 四、 吴茱萸碱衍生物的分子作用机制研究 |
| 五、 分子对接研究 |
| 六、 诱导肿瘤细胞凋亡作用和细胞周期定位 |
| 七、 体内抗肿瘤活性研究 |
| 八、 本章小结 |
| 九、 实验部分 |
| 十、 参考文献 |
| 第四章 基于有机合成方法学构建类药性骨架和抗肿瘤先导结构的发现 |
| 第一节 有机小分子催化的不对称串联反应构建含硫六元杂环 |
| 一、 有机小分子催化构建手性含硫骨架的方法 |
| 二、 本部分研究内容 |
| 三、 参考文献 |
| 第二节 有机小分子催化的硫[3+3]环合反应构建手性二氢硫代吡喃骨架 |
| 一、 背景介绍 |
| 二、 设计思想 |
| 三、 结果和讨论 |
| 四、 本章小结 |
| 五、 实验部分 |
| 六、 参考文献 |
| 第三节 有机小分子催化的Michael-Michael串联反应不对称构建含有四个手性中心的四氢硫代吡喃骨架 |
| 一、 课题背景 |
| 二、 设计思想 |
| 三、 结果和讨论 |
| 四、 本章小结 |
| 五、 实验部分 |
| 六、 参考文献 |
| 第四节 有机小分子催化的Michael-Michael串联反应不对称构建吲哚酮螺四氢硫代吡喃骨架 |
| 一、 背景介绍 |
| 二、 设计思想 |
| 三、 结果和讨论 |
| 四、 本章小结 |
| 五、 实验部分 |
| 六、 参考文献 |
| 在读期间发表论文和参加科研工作情况说明 |
| 一、 发表论文 |
| 二、 申请专利 |
| 三、 参加学术会议及获奖情况 |
| 致谢 |
| 附录 |
（7）(+)-生物素全合成研究新进展（论文提纲范文）
| 1 对映选择性合成策略 |
| 1.1 (3a S, 6a R) -内酯5或 (3a S, 6a R) -硫内酯6的立体选择性获得 |
| 1.2 羧基丁基侧链的引入 |
| 1.3 双苄基 (+) -生物素的去保护基 |
| 1.4 其他 |
| 2 立体专一性合成策略 (手性源策略) |
| 2.1 以L-半胱氨酸/胱氨酸为起始原料的合成路线 |
| 2.2 以D- (+) -氨基葡糖和L-天门冬氨酸为起始原料的合成路线 |
| 3 结论与展望 |
（8）治疗乙肝、肝癌和登革热药物的研发及碳—碳键形成新方法（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 引言 |
| 第二章 三氮唑并嘧啶类乙肝病毒表面抗原 (HBsAg) 分泌抑制剂的结构设计、合成及生物活性研究 |
| 2.1 乙型肝炎及其治疗现状 |
| 2.2 HBsAg 及其分泌抑制剂 HBF-0259 的发现 |
| 2.3 目标化合物的结构设计与合成 |
| 2.4 三氮唑并嘧啶类 HBsAg 分泌抑制剂的生物活性及其构效关系 |
| 2.5 先导化合物在已产生耐药性 HBV 病毒株上的生物活性 |
| 2.6 先导化合物在动物体内的急性与长期毒性实验 |
| 2.7 先导化合物在动物体内的药代动力学 (PK) 实验 |
| 2.8 本章小结 |
| 第三章 二芳基取代 2-胺基噻唑类化合物的结构设计、合成及其抗肝细胞癌 (HCC) 活性的研究 |
| 3.1 HCC 及其治疗现状 |
| 3.2 选择性抗 HCC 化合物 HBF-0079 的发现 |
| 3.3 目标化合物的结构设计与合成 |
| 3.4 二芳基取代 2-胺基噻唑类化合物的抗 HCC 活性及构效关系 |
| 3.5 HBF-0079 在动物体内的毒性与有效性实验 |
| 3.6 化合物作用机理的研究 |
| 3.7 本章小结 |
| 第四章 N-烷基取代脱氧野尻霉素 (DNJ) 的结构设计、合成及其抗登革热病毒活性的研究 |
| 4.1 登革热与登革热病毒 (DENV) |
| 4.2 DNJ 与其衍生物在抗病毒药物研发中的应用 |
| 4.3 目标化合物的结构设计与合成 |
| 4.4 N-烷基化 DNJ 衍生物的抗 BVDV 活性及构效关系 |
| 4.5 N-烷基化 DNJ 衍生物的抗 DENV 活性及构效关系 |
| 4.6 选定化合物的体外 ADME 性质 |
| 4.7 先导化合物在动物体内的毒性与药代动力学 (PK) 实验 |
| 4.8 本章小结 |
| 第五章 PIDA 作用下的氧化性 C-C键形成：一种新型的从 N-芳基取代烯胺合成吲哚的方法 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 课题设计 |
| 5.3 实验结果与讨论 |
| 5.4 本章小结 |
| 第六章 论文结论 |
| 参考文献 |
| 发表论文和参加科研情况说明 |
| 附录 |
| 致谢 |
（9）(+)-生物素的不对称全合成及其相关反应的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| 英文摘要 |
| 缩略语 |
| 第一章 (+)-生物素的不对称全合成研究进展 |
| 1.1 前言 |
| 1.2 (+)-生物素的不对称全合成研究背景 |
| 1.3 (+)-生物素关键手性合成砌块(3aS,6aR)-内酯的合成进展 |
| 1.3.1 光学拆分中间体rac-17的衍生物 |
| 1.3.2 光学拆分外消旋半酯衍生物 |
| 1.3.3 内消旋环酸酐及其衍生物的去对称化 |
| 1.3.4 酶拆分法 |
| 1.3.5 Lonza approach |
| 1.4 (+)-生物素正戊酸侧链引入方法的研究进展 |
| 1.5 展望 |
| 1.6 参考文献 |
| 第二章 基于Roche内酯-硫内酯途径的(+)-生物素改进不对称全合成 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 合成路线的探索及相关反应的研究 |
| 2.2.1 内消旋环酸2的脱水反应改良 |
| 2.2.2 内消旋环酸酐3的不对称催化醇解反应研究 |
| 2.2.3 光学纯手性内酯6的合成 |
| 2.2.4 关键合成中间体(3aS,6aR)-硫内酯的制备 |
| 2.2.5 双苄生物素的合成研究 |
| 2.2.6 (+)-生物素的制备 |
| 2.2.7 本章小结 |
| 2.2.8 实验部分 |
| 2.3 参考文献 |
| 第三章 (+)-生物素的立体选择性全合成新路线研究 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 合成路线探索 |
| 3.2.1 cis-1,3-二苄基咪唑啉-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮(3)的合成 |
| 3.2.2 1,3-二苄基-四氢-2H-噻吩并[3,4-d]-咪唑-2,4,6-三酮(4)的制备 |
| 3.2.3 内消旋硫酐的对映选择性烷基化开环反应研究 |
| 3.2.4 (±)-生物素的合成 |
| 3.2.5 本章小结 |
| 3.2.6 实验部分 |
| 3.3 参考文献 |
| 第四章 全文总结 |
| 附录Ⅰ:发表文章及专利 |
| 附录Ⅱ:主要化合物谱图 |
| 致谢 |
（10）(+)-生物素的不对称全合成及相关反应研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 基于Sternbach路线的(+)-生物素不对称全合成研究进展 |
| 1.1 前言 |
| 1.2 Sternbach路线 |
| 1.3 (3aS,6aR)-内酯的合成研究进展 |
| 1.3.1 化学拆分法 |
| 1.3.2 手性辅助剂法 |
| 1.3.3 酶催化法 |
| 1.3.4 不对称催化还原法 |
| 1.3.5 对映选择性开环醇解法 |
| 1.3.6 手性池法 |
| 1.4 (3aS,6aR)-硫内酯的制备 |
| 1.5 (3aS,6aR)-硫内酯侧链的引入方法 |
| 1.5.1 C4+C1策略 |
| 1.5.2 C0+C5策略 |
| 1.5.3 C3+C2策略 |
| 1.5.4 C1+C4策略 |
| 1.6 (+)-双苄生物素脱苄方法 |
| 1.7 基于内酯-硫内酯中间体的合成方法总结 |
| 1.8 参考文献 |
| 第二章 (+)-生物素不对称全合成及相关反应研究 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 (+)-生物素的不对称全合成路线分析 |
| 2.3 合成路线的探索和相关反应的研究 |
| 2.3.1 1,3-二-p-甲氧基苄基-2-咪唑啉酮-4,5-二羧酸(5)的制备 |
| 2.3.2 顺-1,3-二-p-甲氧苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮(环酸酐6)的制备 |
| 2.3.3 (4S,5R)-1,3-二-p-苄基-5-烷氧基羰基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸(7)的制备 |
| 2.3.5 (3aS,6aR)-1,3-二-p-苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4(1H)-二酮(8)的制备 |
| 2.3.6 (3aS,6aR)-1,3-二-p-甲氧苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑啉-2,4-(1H)-二酮(9)的改进合成 |
| 2.3.7 (3aS,6aR)-1,3-二-p-甲氧苄基-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(1H)-酮-4-烯戊酸(10)的制备 |
| 2.3.8 (3aS,4S,6aR)-1,3-二-p-甲氧苄基-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(1H)-酮-4-戊酸(11)的制备 |
| 2.3.9 (+)-生物素1的制备 |
| 2.4 实验部分 |
| 2.4.1 (2S,3R)-2,3二溴丁酸(3)的合成 |
| 2.4.2 (2R,3S)-2,3-双(4-甲氧基苄胺基)丁酸(4)的合成 |
| 2.4.3 (4R,5S)-1,3-二-p-甲氧基苄基-2-咪唑啉酮-4,5-二羧酸(5)的合成 |
| 2.4.4 顺-1,3-二-p-甲氧苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮(环酸酐6)的合成 |
| 2.4.5 (4S,5R)-1,3-二-p-甲氧苄基-5-烷氧基羰基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸(7)的合成 |
| 2.4.6 (3aS,6aR)-1,3-二-p-甲氧苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4(1H)-二酮(8)的合成 |
| 2.4.7 (3aS,6aR)-1,3-二-p-甲氧苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑啉-2,4-(1H)-二酮(9)的合成 |
| 2.4.8 (3aS,6aR)-1,3-二-p-甲氧苄基-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(1H)-酮-4-烯戊酸(10)的合成 |
| 2.4.9 (3aS,4S,6aR)-1,3-二-p-甲氧苄基-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(1H)-酮-4-戊酸(11)的合成 |
| 2.4.10 (+)-生物素(1)的合成 |
| 2.5 参考文献 |
| 第三章 结论 |
| 第四章 图谱 |
| 致谢 |
四、生物素中间体:(6aR)-1,3-二苄基-4-(4-甲氧羰基丁基)二氢噻吩并[-3,4-d]咪唑-2-酮的合成（论文参考文献）
- [1]应用NA抑制剂和SPR技术的流感病毒快速检测研究[D]. 李伟. 天津科技大学, 2020(08)
- [2]新型HDAC抑制剂的设计与合成及其抗癌活性评价[D]. 谢瑞. 北京化工大学, 2018(01)
- [3]生物素（+）-Biotin手性中间体的合成及育亨宾生物碱Sempervilam的全合成[D]. 谭新刚. 华东理工大学, 2017(08)
- [4]生物素的合成工艺和质量标准研究[D]. 庞正查. 浙江工业大学, 2016(05)
- [5]生物素中间体合成的研究[D]. 许建跃. 中国石油大学(华东), 2015(04)
- [6]抗真菌和抗肿瘤先导结构的发现和优化研究[D]. 王胜正. 第二军医大学, 2014(04)
- [7](+)-生物素全合成研究新进展[J]. 钟铮,武雪芬,陈芬儿. 有机化学, 2012(10)
- [8]治疗乙肝、肝癌和登革热药物的研发及碳—碳键形成新方法[D]. 于文全. 天津大学, 2012(05)
- [9](+)-生物素的不对称全合成及其相关反应的研究[D]. 熊非. 复旦大学, 2011(08)
- [10](+)-生物素的不对称全合成及相关反应研究[D]. 李丹. 复旦大学, 2009(08)